科學(xué)家通過研究一種罕見血管疾病的致病基因突變，發(fā)現(xiàn)了在細胞中決定成千上萬蛋白質(zhì)命運的新機制。St. Jude兒童研究醫(yī)院研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項研究，有助于人們進一步了解機體zui重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)泛素系統(tǒng)。細胞通過泛素系統(tǒng)去除不需要的蛋白，該系統(tǒng)的故障與癌癥、感染等多種疾病有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)了Glomulin蛋白結(jié)合泛素系統(tǒng)關(guān)鍵組分的機制，不僅揭示了Glomulin的結(jié)合位點，還顯示這一結(jié)合關(guān)閉了為廢棄蛋白添加分解標簽的生化級聯(lián)反應(yīng)。該研究發(fā)表在Molecular Cell雜志上。這一研究為日后研發(fā)球形細胞靜脈畸形GVM治療藥物提供了新途徑。球形細胞靜脈畸形GVM與Glomulin編碼基因的突變有關(guān)，往往在患兒出生時就表現(xiàn)出臨床癥狀。

細胞依賴泛素系統(tǒng)保持蛋白質(zhì)平衡。泛素化過程中，一個小蛋白從一個酶傳遞到另一個酶就像接力賽中的交接棒，直到遇到cullin RING ligase蛋白復(fù)合體。在那里這種小蛋白被轉(zhuǎn)到目標蛋白上，為其打上降解標簽。

研究顯示Glomulin與cullin RING ligase復(fù)合體結(jié)合，并覆蓋了完成蛋白標簽所需的位點，從而擾亂泛素化。這一結(jié)合位點位于cullin RING ligase組分的RBX1蛋白上。

此前研究人員發(fā)現(xiàn)Glomulin通過結(jié)合RBX1蛋白調(diào)節(jié)cullin RING ligase，而且Glomulin并不結(jié)合RBX2蛋白。本研究正是建立在這一基礎(chǔ)之上。St. Jude醫(yī)院的科學(xué)家使用X射線晶體成像技術(shù)來分析Glomulin與RBX1相互作用的結(jié)構(gòu)，“看到這一結(jié)構(gòu)，我們立刻就明白了Glomulin擾亂泛素化過程的機制。”

進一步研究發(fā)現(xiàn)，Glomulin與RBX1蛋白表面緊密結(jié)合，這種結(jié)合阻止了攜帶“死亡”標簽的酶將標簽轉(zhuǎn)到目標蛋白上。而Glomulin突變使其喪失了結(jié)合RBX1的能力，由此引發(fā)球形細胞靜脈畸形。

研究顯示，Glomulin蛋白通過結(jié)合到cullin RING ligase關(guān)鍵位點擾亂泛素化，而攜帶泛素蛋白的酶必須結(jié)合到這一位點才能完成泛素化過程。該位點位于蛋白復(fù)合物的組分RBX1蛋白上。

“RBX1調(diào)控著細胞中成千上萬的不同蛋白。Glomulin的作用方式展示了RBX1相關(guān)蛋白的新調(diào)節(jié)方式，”文章*作者David Duda博士說。這是在細胞中發(fā)現(xiàn)阻斷RBX1類似位點的蛋白。

“研究顯示，關(guān)閉泛素系統(tǒng)的蛋白發(fā)生缺陷引發(fā)的疾病，可以通過尋求另一種途徑來關(guān)閉泛素通路，以達到治療目的。泛素系統(tǒng)是細胞內(nèi)zui重要的調(diào)控系統(tǒng)之一，而Glomulin的作用方式代表了細胞內(nèi)調(diào)節(jié)這一重要系統(tǒng)的新方式。我們相信這只是冰山一角，細胞中應(yīng)該有許多蛋白都以這種方式起作用，”St. Jude醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)部的成員，文章資深作者Brenda Schulman博士說。