免疫治療是治療癌癥的有效方法。CD8+T細胞在免疫治療誘導的腫瘤免疫中起著核心作用，是癌癥患者療效和預后的決定性因素。盡管對p53–MDM2通路進行了廣泛的研究，但該通路是否影響CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫仍不清楚。此外，針對這一途徑是否能改變宿主免疫系統，進而影響靶向治療效果的系統性和機制性研究尚不多見。
基于此，來自密歇根大學鄒偉平教授帶領團隊，報告了在T細胞中具有MDM2缺陷的小鼠表現出加速的腫瘤進展和腫瘤浸潤性CD8 + T細胞存活和功能的降低。
為了探討MDM2對病理應激反應中T細胞的影響，研究人員用ID8卵巢癌細胞腹腔接種MDM2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。研究發現發現Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠在控制ID8腫瘤進展方面的效率低于Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠。與Mdm2+/+Cd4 Cre小鼠相比，Mdm2fl/flCd4 Cre小鼠伴有大量腫瘤浸潤性CD8+T細胞凋亡，，而CD8+T細胞腫瘤浸潤較少。與Mdm2+/+CD8+T細胞相比，腫瘤浸潤的Mdm2–/–CD8+T細胞表達低水平的抗凋亡蛋白（Bcl2和Bcl-xL）和高水平的促凋亡蛋白（Bak、裂解的caspase 8（cl-caspase 8）和cl-caspase 3）。
接下來，研究人員將這些觀察擴展到不同的腫瘤類型。通過使用MC38結腸癌細胞皮下接種Mdm2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。同樣，與野生型小鼠相比，T細胞中MDM2的丟失導致腫瘤生長增強，如腫瘤大小和重量所示。與此結果一致，腫瘤浸潤性CD8+T細胞凋亡水平較高，腫瘤浸潤性CD8+T細胞百分比較低，Ki-67+CD8+T細胞），顆粒酶B+CD8+T細胞和干擾素-γ（IFN-γ）+CD8+T細胞） Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠與Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠比較。結果表明，MDM2正調控CD8+T細胞的存活和腫瘤的功能潛能。
為了測試MDM2和c-Cbl之間的相互作用是否以及如何改變c-Cbl介導STAT5降解的能力，研究人員深入探討了MDM2是否調控c-Cbl蛋白的表達。敲除Mdm2可降低Jurkat T細胞和LS 174T細胞中STAT5的表達，對c-Cbl蛋白沒有影響。此外，小鼠Mdm2+/+和Mdm2–/–T細胞的c-Cbl蛋白水平相當。因此，MDM2不調控c-Cbl蛋白的表達。
研究人員進一步探索了MDM2是否抑制STAT5和c-Cbl之間的相互作用。通過使用不同量的Myc–MDM2以及HA–c-Cbl和DDK–STAT5轉染293T細胞。當c-Cbl免疫沉淀后，隨著MDM2水平的增加，檢測到c-Cbl免疫沉淀復合物中STAT5的劑量依賴性減少。這些結果表明，MDM2增加導致STAT5與c-Cbl結合減少，從而減少c-Cbl介導的STAT5降解。
最后，研究人員在有或沒有MDM2的293T細胞中，HA–c-Cbl和DDK–STAT5以及His–泛素（His–Ub或His–Ub K48R）過表達。結果顯示STAT5泛素化主要通過K48發生，而強制表達MDM2抑制了K48。此外，敲低c-Cbl導致STAT5水平升高，這不能被LS 174T細胞中異位MDM2表達所修飾。因此，MDM2拮抗c-Cbl和STAT5之間的相互作用，阻止c-Cbl介導的STAT5降解并穩定STAT5的表達。
綜上所述，該研究團隊提出了MDM2調節T細胞信號轉導子和轉錄激活子5（STAT5）穩定性、T細胞存活和抗腫瘤免疫的生化、遺傳和功能證據。此外，在藥理學上靶向p53-MDM2相互作用可協同癌癥免疫治療。這些重要的見解將為MDM2靶向藥物的新設計、篩選和選擇以及未來臨床試驗的患者分層提供參考。
