人口老齡化是我國乃至世界當前面臨的重大社會問題，隨著年齡的增大，正常機體表現(xiàn)為衰老的狀態(tài)，而免疫系統(tǒng)的衰老是其中突出和重要的問題，其也是老年個體易發(fā)慢性炎癥與自身免疫病的重要原因。T細胞介導的適應性免疫是機體誘發(fā)自身免疫性炎癥的關鍵驅(qū)動力，雖然衰老引起的胸腺會導致初始T細胞輸出的減少，但老年個體外周T細胞的數(shù)量并未減少，其原因是外周T細胞在衰老的狀態(tài)下會發(fā)生穩(wěn)態(tài)增殖與活化。然而，學界尚不清楚衰老誘導T細胞穩(wěn)態(tài)增殖進而促進自身免疫性炎癥發(fā)生發(fā)展的具體調(diào)控機制。

 

該研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠和人的CD4+ T細胞胞質(zhì)中存在DNA大量累積的現(xiàn)象，且這些積累的DNA會促進TCR誘導的CD4+ T細胞的增殖與活化，說明T細胞自身會通過DNA感知而促進其功能活化。研究人員通過質(zhì)譜結合免疫印跡技術發(fā)現(xiàn)，T細胞中細胞質(zhì)DNA并不與cGAS，而是與KU復合物（KU70/KU80）進行結合。若利用小分子抑制劑STL127705阻斷KU復合物與DNA的結合，則顯著抑制了DNA誘導的CD4+ T細胞的增殖與活化，進而緩解了老年小鼠自身免疫性炎癥的發(fā)生發(fā)展，說明DNA誘導的T細胞功能活化確實是通過KU復合物感知DNA介導的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，KU復合物在T細胞的細胞質(zhì)中大量表達，其在CD4+ T細胞中識別DNA后可促進DNA-PKcs的磷酸化激活，進而介導ZAK的T169位點的磷酸化，活化的ZAK再通過磷酸化AKT激活下游mTOR通路，從而增強CD4+ T細胞的增殖和活化。因此，CD4+ T細胞中KU復合物介導的DNA感知通路的激活是導致老年小鼠自身免疫性炎癥發(fā)生發(fā)展的關鍵機制。

 

為了探索干預這一新發(fā)現(xiàn)的DNA感知通路進而抑制衰老相關自身免疫性炎癥的治療策略，研究人員利用熱量限制（CR）或模擬間歇性進食（FMD）處理老年小鼠，發(fā)現(xiàn)這兩種節(jié)食模式均能顯著降低老年小鼠CD4+ T細胞的DNA損傷和細胞質(zhì)DNA累積，從而抑制了ZAK-T169位點的磷酸化及下游AKT/mTOR信號的激活，最終抑制了CD4+ T細胞的活化和衰老相關自身免疫病癥狀。進一步地，基于DNA感知通路中鑒定到的關鍵蛋白激酶ZAK，研究人員利用深度學習結合分子模擬的方法，從大約13萬個化合物庫中篩選獲得了可特異性抑制ZAK激酶活性的小分子化合物iZAK2，發(fā)現(xiàn)iZAK2可有效抑制DNA誘導的CD4+ T細胞增殖活化，由此緩解了老年小鼠自身免疫病的病理癥狀。

 

綜上，該研究揭示了衰老CD4+ T細胞中不依賴于cGAS/STING的DNA感知信號通路，其可促進T細胞的活化和增殖并導致衰老相關自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。進一步研究和開發(fā)阻斷T細胞中DNA感知信號傳導的抑制劑可能有利于臨床治療與衰老相關的自身免疫性疾病